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Artículo publicado el 5 de febrero de 2016 en la Universidad de Cambridge

¿Cómo realiza el encéfalo las conexiones, y cómo las mantiene? Neurocientíficos y matemáticos de Cambridge están usando una variedad de técnicas para comprender cómo se ‘cablean’ los encéfalos, y lo que podría decirnos sobre la degeneración en la madurez.

Para que puedas leer estas palabras, la luz se ha refractado en la córnea, pasa a través de la pupila en el iris y hacia el cristalino, que enfoca la imagen en la retina. Las imágenes son recibidas por las células fotosensibles de la retina que transmiten el impulso al encéfalo. Estos impulsos son transportados por un conjunto de neuronas conocidas como células ganglionares de la retina. Una vez que los impulsos alcanzan al encéfalo, éste tiene entonces que unir toda la información que recibe para formar una imagen comprensible.

axon

Axón. Cuerpo celular en el centro y dendritas arriba

Todo esto sucede en una fracción de segundo. La información viaja a través de la retina hasta el encéfalo a través de los axones – la parte larga, similar a hebras, de las neuronas – enviadas por las células ganglionares de la retina. Durante el desarrollo embrionario, los axones se envían para que encuentren sus objetivos específicos en el encéfalo, de forma que las imágenes puedan procesarse. Para un axón en un embrión en desarrollo, el viaje desde la retina al encéfalo no es sencillo.

Hay un camino muy largo para un minúsculo axón a través de una serie de entornos en constante cambio con los que nunca antes se ha encontrado. Entonces, ¿cómo saben los axones dónde deben ir, y qué pueden decirnos sobre cómo se crea y mantiene el encéfalo?

Dos investigadores de la Universidad de Cambridge, la profesora Christine Holt del Departmento de Fisiología, Desarrollo y Neurociencia, y el Dr. Stephen Eglen del Departamento de Matemáticas Aplicadas y Física Teórica, están tomando dos enfoques distintos, pero complementarios, acerca de estas cuestiones.

Con patrocinio del Consejo Europeo de Investigación y el Wellcome Trust, la investigación del equipo de Holt tiene como objetivo comprender mejor los mecanismos celulares y moleculares que guían y mantienen el crecimiento del axón, lo cual, a su vez, ayudará a una mejor comprensión de cómo se establecen inicialmente las conexiones nerviosas. “Es una hazaña de navegación impresionante”, comenta Holt.

La ruta entre la retina y el encéfalo puede parecer homogénea, pero en realidad es como una colcha hecha de retales con distintos dominios moleculares. En su camino a través de esta colcha, hay una serie de balizas distintivas que separan el camino del axón en pasos diferenciados. Cada vez que el axón en crecimiento alcanza una nueva baliza, tiene que tomar una decisión sobre qué camino seguir. En la punta del axón hay un cono de crecimiento, que ‘husmea’ ciertas señales químicas emitidas desde las balizas, ayudándolo a seguir la dirección adecuada.

Los conos de crecimiento son receptivos a ciertas señales, y omiten otras, por lo que dependiendo de qué se encuentre el axón cuando alcance una baliza concreta, se comportará de un modo u otro. El equipo de investigación de Holt usa varias técnicas para determinar qué señales se encuentran en los puntos de inflexión donde los axones alteran su dirección de crecimiento, tales como el quiasma óptico, donde ciertos axones cruzan al lado opuesto del encéfalo, o en el punto donde abandonaron inicialmente el ojo.

Mientras que Holt usa experimentos para comprender el desarrollo del sistema visual, Eglen usa modelos matemáticos como técnica complementaria para tratar de responder a la misma cuestión. “Tienes mucha más libertad en un modelo teórico que en un experimento”, explica. “Un enfoque experimental común es eliminar algo genéticamente y ver qué sucede. Es similar a quitar la batería de tu coche. Hacer eso te dirá que la batería es necesaria para que funcione, pero realmente no te dirá por qué”.

Los modelos teóricos permiten a los investigadores centrarse en el problema del desarrollo neuronal desde un ángulo distinto. Para captar la esencia del sistema neuronal, tratan de representar los bloques básicos del desarrollo y ver qué tipo de comportamiento resultaría. Pero, por el momento, ningún modelo puede captar las complejidades de cómo se desarrolla el sistema visual, lo cual Eglen ve no sólo como un desafío para él como matemático, sino también un reto para toda la comunidad experimental.

“Se pensaba que si construimos un modelo y eliminamos todas las moléculas de guía, no habría orden topográfico en absoluto”, comenta Eglen. “Pero en lugar de esto encontramos que sigue habiendo un orden residual en cómo se cablean las neuronas, por lo que debe haber moléculas, o mecanismos adicionales, que no conocemos. Lo que estamos tratando de hacer es tomar la biología y colocarla dentro de computadores para poder ponerla a prueba. En los últimos 15-20 años ha habido una revolución en términos de identificación de moléculas específicas que actúan como receptores de guía o señales, pero aún no sabemos mucho, y por esta razón usamos técnicas teóricas y experimentales para abordar estas preguntas”, comenta Holt.

“Y además de está cuestión del cableado, también estamos revisando el problema del cartografiado – ¿Cómo encuentran los extremos terminales de los axones su destino final en el encéfalo?”. El grupo de Holt ha hallado que la misma molécula guía puede desempeñar distintos papeles dependiendo de qué aspecto del crecimiento esté en marcha – pero la cuestión entonces se convierte en, ¿cómo cableas el encéfalo con tan pocas moléculas?

Para añadir más complejidad aparece otro desconcertante descubrimiento – que los conos de crecimiento de los axones pueden crear proteínas. Anteriormente se creía que las nuevas proteínas podían sintetizarse únicamente dentro de la parte celular de cada neurona, el cuerpo celular (donde se sitúa el núcleo), y luego transportarse a los axones. Sin embargo, el grupo de Holt encontró que los conos de crecimiento de los axones eran capaces de sintetizar proteínas ‘bajo demanda’ cuando encontraban nuevas balizas de guía, lo que sugiere que las moléculas de ARN mensajero (mRNA) desempeñan un papel en ayudar a los axones a navegar correctamente hacia sus destinos correctos.

Los mRNAs son las moléculas a partir de las cuales se sintetizan nuevas proteínas, y posteriores experimentos hallaron que los axones contenían cientos, o incluso miles, de distintos tipos de material nuclear. Además de su papel en el crecimiento del axón cuando el encéfalo se está cableando durante el desarrollo, ciertos tipos de mRNA también son importantes a la hora de mantener las conexiones en el encéfalo adulto, manteniendo sanas a las mitocondrias – las ‘pilas’ que generan la energía celular – las cuales, a su vez, mantienen sanos a los axiones.

“Es una visión completamente nueva de degeneración en la madurez – una gran cantidad de distintos componentes tienen que trabajar juntos para lograr que funcione la síntesis local de proteínas, por lo que si sólo uno de esos componentes falla, puede tener lugar la degeneración”, comenta Holt. “También hemos encontrado que muchos de los tipos de mRNA que se traducen en los axones son los mismos que se ven en enfermedades como  la corea de Huntington y la enfermedad de Parkinson, por lo que el conocimiento básico de este tipo es clave para el desarrollo de terapias clínicas en la reparación nerviosa, y para comprender estos y otros desórdenes neurodegenerativos”.

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