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Artículo publicado el 4 de diciembre de 2015 en la UCL News

Traducción realizada por Dina Ródenas

Hay personas que nacen con una extraña mutación genética que les hace incapaces de sentir dolor, pero intentos previos de recrear esta condición mediante fármacos, sorprendentemente, han tenido muy poco éxito. Usando ratones modificados genéticamente para portar esa misma mutación, investigadores de la UCL, financiados por el MRC and Wellcome Trust, han descubierto la receta para una vida sin dolor.

Ratones transgénicos sin dolor

Ratones transgénicos sin dolor Crédito: UCL

Los “canales” que permiten el paso de mensajes a través de las membranas de las células nerviosas son vitales para la transmisión eléctrica en el sistema nervioso. En 2006 se demostró que el canal de sodio Nav1.7 es especialmente importante para la transmisión de las señales de dolor, y que las personas que han nacido con un Nav1.7 disfuncional no sienten dolor. Desde entonces, se han estado desarrollando fármacos que bloquean Nav1.7, pero han tenido efectos decepcionantemente débiles.

Un nuevo estudio, publicado en Nature Communications, revela que, tanto los ratones como las personas que carecen de Nav1.7, también producen niveles más elevados de lo normal de péptidos opioides naturales.

Para comprobar si estos opioides son determinantes para la ausencia de dolor, los investigadores suministraron naloxona, un antagonista de los receptores opioides, a ratones que carecían de Nav1.7, y descubrieron que se volvían capaces de sentir dolor. Tras este hallazgo, suministraron naloxona a una mujer de 39 años aquejada de la mutación, que sintió dolor por primera vez en su vida.

“Tras una década de ensayos decepcionantes, ahora tenemos la confirmación de que Nav1.7 es realmente un elemento clave en el dolor en humanos”, comenta el Profesor John Wood (Medicina UCL), autor senior del artículo. “El ingrediente secreto resultó ser el viejo péptido opioide, y ya hemos cumplimentado una patente para combinar bajas dosis de opioides junto a antagonistas de Nav1.7. Esto debería replicar la carencia de dolor experimentada por personas con mutaciones raras, y ya hemos probado con éxito este enfoque en ratones no modificados genéticamente”.

Los antagonistas de los canales de sodio de amplio espectro se usan como anestésicos locales, pero no son adecuados para la gestión del dolor a largo plazo, dado que provocan una insensibilidad general y pueden tener serios efectos secundarios con el tiempo. Por contra, la gente que nace sin un Nav1.7 funcional tiene un sentido del tacto normal y el único efecto secundario conocido es la incapacidad de oler.

Los analgésicos opioides, como la morfina, son muy efectivos para reducir el dolor, pero su uso a largo plazo puede llevar a dependencia y tolerancia. Conforme el cuerpo se acostumbra al medicamento, se hace menos efectivo, por lo que se necesita una dosis mayor para lograr el mismo efecto, por tanto, los efectos secundarios se agravan y, finalmente, deja de funcionar.

“Usado en combinación con los antagonistas de Nav1.7, las dosis de opioides necesarias para evitar el dolor son muy bajas”, explica el Profesor Wood. “La gente con un Nav1.7 disfuncional produce bajos niveles de opioides a lo largo de sus vidas sin desarrollar tolerancia o experimentar desagradables efectos secundarios. Esperamos ver nuestra enfoque puesto a prueba en ensayos con humanos para 2017, y entonces podremos empezar a buscar combinaciones de medicamentos para ayudar a los millones de pacientes con dolor crónico que hay en todo el mundo”.

Los hallazgos fueron posibles gracias al uso de ratones ‘transgénicos’, lo que significa que fueron modificados para transportar material genético de otro organismo – en este caso, la mutación que evita que los humanos sientan dolor. Unos precisos experimentos fisiológicos demostraron que el sistema nervioso del ratón transgénico contenía alrededor del doble de opioides producidos de forma natural que los ratones no modificados de la misma camada.

“Nuestros resultados reafirman la relevancia clínica de los modelos con ratones transgénicos para las enfermedades humanas”, explica el Profesor Wood. “Estudiar los ratones nos mostró lo que estaba pasando en el sistema nervioso que conducía a la carencia de dolor, y nuestros hallazgos fueron directamente traducibles a los humanos, como se confirmó en los pacientes sin dolor. Sin el trabajo con los ratones transgénicos, nada de esto habría sido posible, y aún no sabríamos cómo replicar los efectos para ayudar a las personas que sufren dolor crónico”.

El Profesor Wood está trabajando junto a UCL Business PLC, la compañía de transferencia de tecnología de la UCL, para proteger el descubrimiento a través de una solicitud de patente internacional.

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